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北京回龙观医院健康之路，黄牛相伴，专家号轻松约!
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北京回龙观医院预约挂号注意事项：
挂号注意事项：
一、提前规划，明确需求。
在准备挂号前，我们要对自己的身体状况有一个初步的判断，明确可能需要就诊的科室。可以通过网络查询常见症状对应的科室，也可以向身边有就医经验的人咨询。例如，头疼可能需要挂神经内科，咳嗽长期不愈可能考虑呼吸内科等。确定科室后，进一步了解该科室不同医生的擅长领域、职称及患者评价等信息，以便选择最适合自己的医生。同时，要提前安排好自己的时间，确保在挂号成功后能够按时就诊。因为如果频繁爽约，可能会被医院系统记录，影响后续的挂号。另外，准备好相关的证件，如身份证、医保卡等，避免在挂号时因证件不齐而手忙脚乱。
二、选择正规渠道。
如今挂号的渠道多种多样，我们应优先选择医院的官方渠道，如医院官网、官方微信公众号、医院自助挂号机以及电话预约等。这些渠道安全可靠，能保证我们顺利挂上号并获得准确的就诊信息。千万不要轻信黄牛，黄牛挂号不仅价格高昂，而且是非法行为，会严重扰乱医疗秩序。同时，通过黄牛挂号还存在信息泄露的风险，可能会给我们带来不必要的麻烦。我们要坚决抵制黄牛，通过正规渠道公平地获取医疗资源。如果在挂号过程中遇到问题，可以及时向医院的工作人员咨询，他们会给予专业的指导和帮助。
三、仔细核对信息，关注通知。
在挂号时，要认真填写个人信息，确保姓名、身份证号、联系方式等准确无误。这些信息将用于医院与我们的联系以及就诊时的身份确认。挂号成功后，要仔细核对挂号信息，包括就诊科室、医生、就诊时间等。同时，要关注医院的通知渠道，如短信、微信公众号推送等。有些医院可能会在就诊前发送提醒通知，告知患者一些注意事项，如是否需要空腹、是否需要携带特定的检查报告等。另外，如果因为特殊情况需要退号或改号，要及时按照医院的规定进行操作，避免造成不必要的损失。总之，在挂号过程中，我们要保持细心和耐心，确保每一个环节都准确无误。

对北京回龙观医院黄牛挂号服务的评价：
张先生评价：不得不说，黄牛在关键时刻发挥了巨大作用。我自己尝试了各种正规渠道都失败了，眼看病情不能再拖。黄牛帮我挂到了号，让我顺利见到了医生。医生的治疗也很有效，真的很感激黄牛的存在。

患者：焦虑的李女士
“我为了给孩子看病，到处想办法挂号。正规渠道根本挂不上，孩子的病情又不能等。这时黄牛出现了，他们帮我挂到了权威专家的号。在医院，专家的细心诊断和耐心解答让我安心不少。黄牛真的是解决了我的燃眉之急，让孩子能够及时得到治疗。如果没有他们，我可能还在为挂号而四处奔波。”

患者：云淡风轻 

“由于身体不适，我急需看一位知名专家。正当我为无法挂号而烦恼时，朋友推荐了一个‘黄牛’。尽管价格不菲，但他迅速帮我解决了问题，让我能够在最短时间内见到医生。”


患者：静水深流 

“平时工作繁忙，很难抽出时间去医院看病。最近身体不适，但怎么也挂不上心仪的医生。后来听说有一种特别的服务可以帮助解决这个问题。实际体验下来确实方便快捷，节省了很多时间。”


患者：健身爱好者 

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患者：白领精英 作为职场精英，时间对我来说就是金钱。黄牛挂号帮我解决了看病难的问题，让我能够在繁忙的工作之余，也能及时看上病。通过黄牛挂号，我成功预约到了心仪专家的号，整个过程高效便捷。虽然比自己挂号贵一些，但考虑到节省的时间和精力，这钱花得非常值。黄牛服务态度也很好，下次有需要还会选择他们。

CTLA-4的结构与功能：免疫抑制药物研发的基石
细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原。CTLA-4作为一类免疫检查点，参与免疫反应的负调节，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，可开发为单抗类药物在晚期实体肿瘤治疗中发挥重要作用。

延伸阅读（关于CTLA4的背景、功能、临床意义等）

01.CTLA4简介

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。基因重组的CTLA-4 Ig可在体内外有效、特异地抑制细胞和体液免疫反应，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，毒副作用极低，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。

02.CTLA4发现历史

1987年，Pierre Golstein及其同事鉴定了细胞毒性T淋巴细胞抗原4或CTLA-4。1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的实验室通过敲除小鼠基因，独立发表了关于CTLA-4作为T细胞活化负调节因子的功能的发现。几个实验室以前的研究使用的方法无法明确定义CTLA-4的功能，并且是相互矛盾的。

03.CTLA4的功能

CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28同源，并且两种分子在抗原呈递细胞上分别与CD80和CD86（也称为B7-1和B7-2）结合。CTLA-4以比CD28更大的亲和力和亲合力结合CD80和CD86，因此使其能够胜过CD28的配体。CTLA4向T细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号。CTLA4也在调节性T细胞（Tregs）中发现并有助于它们的抑制功能。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4的表达增加。

CTLA-4在T细胞中起作用的机制仍然存在争议。生化证据表明，CTLA-4为T细胞受体（TCR）募集磷酸酶，从而减弱信号。自第一次出版以来，这项工作在文献中仍未得到证实。最近的研究表明，CTLA-4可以通过从抗原呈递细胞的膜中捕获和去除B7-1和B7-2而在体内起作用，从而使得它们不能用于触发CD28。

除此之外，已发现树突状细胞（DC） - Treg相互作用导致Fascin-1的隔离，Fascin-1是免疫突触形成所必需的肌动蛋白成束蛋白，并且将抗原呈递DC中的Fascin-1依赖性肌动蛋白极化倾向于Treg细胞粘附区。虽然它在T调节细胞脱离后是可逆的，但是这种必需的细胞骨架成分的隔离导致DC的昏睡状态，导致T细胞引发减少。这表明Treg介导的免疫抑制是一个多步骤的过程。除CTLA-4 CD80 / CD86相互作用外，细胞骨架对DC-Treg免疫突触的肌成束蛋白依赖性极化可能起关键作用。

CTLA-4也可通过PI3激酶调节细胞运动和/或信号传导发挥作用早期多光子显微镜研究观察完整淋巴结中的T细胞运动似乎证明了所谓的"反向停止信号模型" 。在该模型中，CTLA-4逆转了T细胞与抗原呈递细胞（APC）之间牢固接触所需的TCR诱导的"终止信号"。然而，这些研究比较了CTLA-4阳性细胞，其主要是调节细胞并且至少部分激活，具有CTLA-4阴性幼稚T细胞。这些细胞在多个方面的差异可以解释这些结果中的一些。已经分析了体内抗体对CTLA-4的影响的其他群体对无反应性T细胞的运动性几乎没有或没有影响。抗体到CTLA-4在体内使用时，通过结合并由此消耗的调节性T细胞可发挥附加的效果。

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图1. CTLA-4和PD-1失衡引起肿瘤免疫逃逸的机制[1]

04.CTLA4临床意义

CTLA-4基因的变异与1型糖尿病，格雷夫斯病，桥本氏甲状腺炎，乳糜泻，系统性红斑狼疮，甲状腺相关性眼眶病，原发性胆汁性肝硬化和其他自身免疫性疾病有关。

CTLA4的种系单倍体不足导致CTLA4缺乏或CHAI疾病（CTLA4单倍体不足与自身免疫浸润），这是一种罕见的免疫系统遗传疾病。这可能导致免疫系统失调，并可能导致淋巴细胞增殖，自身免疫，低丙种球蛋白血症，反复感染，并可能略微增加淋巴瘤的风险。

临床和实验室表现:

具有CTLA4突变的症状性患者的特征在于免疫失调综合征，包括在许多器官中广泛的T细胞浸润，包括肠，肺，骨髓，中枢神经系统和肾。大多数患者有腹泻或肠病。淋巴结病和肝脾肿大也很常见，自身免疫也是如此。受自身免疫影响的器官各不相同，但包括血小板减少症，溶血性贫血，甲状腺炎，I型糖尿病，牛皮癣和关节炎。呼吸道感染也很常见。重要的是，临床表现和疾病过程是变化的，一些人受到严重影响，而其他人几乎没有表现出疾病。这种"可变表现力"，即使在同一家族中，也可能引人注目，可以通过生活方式，暴露于病原体，治疗效果或其他遗传修饰因素的差异来解释。这种情况被描述为具有不完全的疾病外显率。

临床症状是由免疫系统异常引起的。大多数患者发生至少一种免疫球蛋白同种型水平降低，并且在T调节细胞中具有低CTLA4蛋白表达，效应T细胞的过度活化，低转换记忆B细胞和循环B细胞的进行性丧失。

05.CTLA4单抗复合物结构

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图2. CTLA-4与ipilimumab单抗复合物的结构[2]

(A) 凹形的CTLA-4正面，由CC′（米色）和FG（MYPPPY环；深紫色）链组成，埋在ipilimumab单抗的CDRs之间。CDRs、FG和CC′链被着色：LCDR3（橄榄色）和LCDR1（蓝绿色）与G链存在氢键作用。HCDR2（粉红色）和HCDR1（浅灰色）共同对结合F和C链，并参与氢键和疏水相互作用。HCDR3（洋红色）插入到CTLA-4的前面表面的中心，并只参与疏水相互作用。(B)彩色表示（CTLA-4分子的N到C端从蓝色过渡到红色），前面和背面链分别标记为白色和黑色。抗原受体之间保守的β链凸起显示为红色。(C) CTLA-4相对于B绕纵轴旋转90°，突出了前凹（PDB：5TRU）。

参考文献：

[1]ZUO Qiao-Zhu, QIN Wen-Xin. (2017). Progress of CTLA-4 and PD-1 signaling pathways in immunotherapy for human solid cancers. Chinese Bulletin of Life Sciences, 1004-0374(2017)08-0713-09. DOI:10.13376/j.cbls/2017096

[2]Ramagopala, U. A., Liu, W., Garrett-Thomson, S. C., Bonanno, J. B., Yan, Q., Srinivasan, M., Wong, S. C., Bell, A., Mankikar, S., Rangar, V. S., Deshpande, S., Korman, A. J., & Almo, S. C. (2017). Structural basis for cancer immunotherapy by the first-in-class checkpoint inhibitor ipilimumab. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(19), E3366-E3375.

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